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Université de Médecine et Pharmacie
«  Iuliu Hatieganu »
Cluj-Napoca
Faculté de Médecine.

MÉMOIRE DE LICENCE
Le risque de diabète cortico-induit chez le malade avec pemphigus.
Coordinateur : Conf.Dr. Adrian Baican.

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Diplômée: Lima Myriam SANOGO.

Année 2018.

TABLES DES MATIÈRES :
LEXIQUE DES ABBREVIATIONS……………………………………………….7
TABLE DES FIGURES……………………………………………………………8
LISTE DES TABLEAUX…………………………………………………………..9
REMERCIEMENTS………………………………………………………………10
INTRODUCTION………………………………………………………………….11
ETUDE THEORIQUE ……………………………………………………………12
A) Généralités sur le pemphigus………………………………………………..13
1. Rappels histologiques ………………………………………………………13
1.1 L’épiderme ……………………………………………………………….13
1.2 Les muqueuses…………………………………………………………..13
2. Pemphigus : définition, épidémiologie, facteurs de risque ………………14
3. L’immunité, rappels…………………………………………………………..14
4. Mécanisme du pemphigus…………………………………………………..14
5. Classification du pemphigus………………..……………………………….15
6. Signes cliniques du pemphigus………………………………………….…15
7. Diagnostic et examens complémentaires………………………….………16
8. Diagnostic différentiel……………………………..………………………….16
8.1 Lésions non auto-immunes………………………………………….…16
8.2 Lésions auto-immunes……………………………………………….…16
8.3 Lésions cutanées…………………………………………………….….16
8.4 Lésions muqueuses………………………………………………….….16
9. Bilan pré-thérapeutique……………………………………………………….16
10. Traitement………………………………………………………..….…….….17
10.1 Thérapeutique générale du pemphigus………………….……….…17
10.2 Pemphigus de sévérité modérée………………………..…..……….17
Pemphigus superficiel……………………………..…..……….17
Pemphigus vulgaire……………………………………..……..17
10.3 Pemphigus de sévérité étendus et sévères………………………18
10.4 Le rôle des adjuvants………………………………………….…….18
10.5 Autres traitements associés…………………………………………19
11. Suivi………………………………………………………………………….19
12 Evolution et prognostic……………………………………………………..19
12.1 Evolution………………………………………………………………19
12.2 Prognostic…………………………………………………………….19
B ) La Corticothérapie……………………………………………………………20
1. Définition……………………………………………………………………..21
2. Mécanisme d’action…………………………………………………………21
2.1 Mode d’action cellulaire pour les récepteurs
aux glucocorticoides………………………………………………………….21
2.2 Régulation transcriptionnelle……………………………………………22
2.3 Effets non-génomiques……………………………………………….24
3. Propriétés pharmacodynamiques…………………………………………24
3.1 Relation structure-activité………………………………………….…24
3.2 Effets des glucocorticoides……………………………………….….25
4. Propriétés pharmacocinétiques………………………………………….…25
4.1 Voies d’administration…………………………………………..….…25
4.2 Absoption et fixation protéique………………………………………26
4.3 Demi-vie, élimination……………………………………………….…26
4.4 Transport plasmatique……………………………………………..…26
5. Intéractions médicamenteuses………………………………………….…26
5.1 Pharmacodynamiques…………………………………………..……26
5.2 Pharmacocinétiques…………………………………………………..27
6. Indications……………………………………………………………………27
7. Effets indésirables………………………………………………………..…27
8. Modalités d’utilisation des corticoides par voie générale……………….28
8.1 Posologie………………………………………………………. ……. 28
8.2 Rythme des prises…………………………………………………… 28
8.3 Cas particuliers: injections IV de très fortes doses de glucocorticoides : bolus,assaut,pulse,flash……………………………………………………….29
8.4 Mesures adjuvantes préventives des principaux effets indésirables lors d’un traitement prolongé…………………………………………………….…29
9. Décroissance de la corticothérapie…………………………………….…29
10. Surveillance d’une corticothérapie générale…………………………..…30
11. Modalités d’utilisation dans le traitement du pemphigus…………..……30.

11.1 Thérapie de 1ère ligne………………………………………………..30
11.2 Thérapie de 2ème ligne………………………………………………30
11.3 Thérapie de 3ème ligne……………………………………………….30
12. Surveillance et décroissance de la corticothérapie dans le traitement
du pemphigus…………………………………………………………………..….31
13. Effets secondaires de la corticothérapie chez le malade avec
pemphigus………………………………………………………………………32
C) Le diabète cortico-induit………………………………………………………33.

1. Définition………………………………………………………………………33
2. Critères diagnostiques du diabète cortico-induit…………………………..33
3. Epidémiologie du diabète cortico-induit…………………………………….33
4. Mécanismes physiopathologiques du diabète cortico-induit……………..34
5. Facteurs de risque du diabète cortico-induit……………………………….35
6. Conséquences d’un diabète cortico-induit décompensé…………………36
7. Traitement du diabète cortico-induit……………………………………..…36
8. Traitement en ambulatoire…………………………………………………..37
9. Contrôle de la medication antidiabétique……………………………….…37.

10. Prise en charge non pharmacologique……………………………………37
11. Intéractions médicamenteuses entre l’insuline et le traitement contre
le pemphigus……………………………………………………………..…..37
12. Evolution et prognostic………………………………………………………38
ETUDE PRATIQUE…………………………………………………………….…39
1) BUTS DE L’ETUDE……………………………………………………………41
2) MATERIEL ET METHODES………………………………………………….42
2.1 La population………………………………………………………….….42
2.2 Recueil des données………………………………………………….…42
2.3 Méthodes……………………………………………………………….…43
tests sérologiques :………………………………………………………..43
paramètres surveillés………………………………………………….…43
Analyse Statistique :……………………………………………….…….43
3) RESULTATS…………………………………………………………….…….44
3.1 Selon le sous type de pemphigus…………………………..…………44.

3.2 Données épidémiologiques……………………………………….……44
Selon l’âge…………………………………………………………….….44.

Selon l’âge d’apparition de la maladie…………………………………44
Selon le sexe………………………………………………….……….…45
Selon le sexe en fonction de l’âge………………………….…….……45
3.3 Données cliniques………………………………………………………46
Selon l’indice de masse corporelle (IMC)…………………………46
Selon l’extension des lésions………………………………………46
Selon les comorbidités associées……………………………………47
Selon le traitement du pemphigus vulgaris en fonction des lésions.. 48
Selon la dose de corticoides cumulée………………………………….48
Selon la dose avant internement……………………………………… 48
Selon le nombre de rechutes……………………………………………49
Selon l’internement dans les 4mois qui ont précédés leur hospitalisation courante………………………………………………….49
Selon la répartition du diabète chez le patient avec PV qui
ont déclarés……………………………………………………………….50
3.4 Données paracliniques……………………………………………………….…50
Selon le taux de glycémie à jeûn……………………………………..…50
Selon le taux de glycémie lors d’hospitalisation ultérieures…………………………………………………………………51
Selon le taux d’auto-anticorps anti Dsg1 et anti-Dsg3 chez les patients souffrant de pemphigus vulgaris………………………………………..51
Corrélation entre le taux d’auto-Ac anti-Dsg 1 et 3,de GABA et la survenue de diabète cortico-induit………………………………………52
Corrélation entre l’âge, BMI, durée et dose cumulative de stéroides..52
Selon la probabilité de survie des patients avec pemphigus en présence de diabète induit par les corticoides.………………………..53
4 ) DISCUSSION …………………………………………………………………….54
5 ) CONCLUSION……………………………………………………………………57
BIBLIOGRAPHIE…………………………………………………………………… 59
LEXIQUE DES ABBRÉVIATIONS :
Ac : Anticorps
Ag : Antigène
ADN : Acide désoxyribonucléique
HCG : Hormone Chorionique Gonadotrope
EI : Effets indésirables
ES : Effets secondaires
ELISA : De l’anglais enzyme-linkedimmunosorbent assay, «  dosage d’immunoadsorption par enzyme liée »
Dsc : Desmocoline
Dsg : Desmogléine
GLUT 4 : Transporteur de glucose 4.

HbA1c : Hémoglobine glyquée.

HDL : De l’anglais high density lipoprotein qui signifie lipoprotéines de haute densité
HTA : Hypertension artérielle
IFD : Immunofluorescence directe
IFI : Immunofluorescence indirecte
IgG : Immunoglobuline G
IgIV : Immunoglobulines intraveineuses
IMC : Indice de masse corporelle
Jr : jourLDL : De l’anglais high density lipoprotein qui signifie lipoprotéines de haute densité
MB: Membrane basale
NFS : Numération de la Formulation Sanguine
PF : Pemphigus Foliacé.
PV : Pemphigus Vulgaris
TABLE DES FIGURES :
Figure 1 Coupe de l’épiderme……………………………………………………13
Figure 2 Organisation de la muqueuse………………………………………….13
Figue 3 Coupe histologique de l’épiderme d’un patient avec pemphigus
vulgaris et visualisation d’un phénomène
d’acantholyse …………………………………………………………..14
Figure 4 Atteinte cutanée d’un pemphigus vulgaris……………………………16
Figure 5 Schéma de la synthèse du cortisol……………………………………21
Figure 6 Schéma de la constitution d’un récepteur
aux glucocorticoides……………………………………………………22
Figure 7 Schéma de la migration dans le noyau………………………….……22
Figure 8 Schéma de l’action directe de
la transcription.………………………………………………………..…23
Figure 9 Schéma de l’activation des cytokines et des médiateurs
de l’inflammation……………………………………..…………..….…23
Figure 10 Schéma de l’action inhibitrice des
glucocorticoides …………………………………………………………24
Figure 11 Schéma de l’action activatrice des
glucocorticoides …………………………………………………….…24
Figure 12 Schéma des organes en cause dans le mécanisme du diabète cortico-induit.………………………………………………………………………………….33
Figure 13 Schéma des mécanismes physiopathologiques du diabète
cortico-induit.…………………………………………..…………..…..34
Figure 14 Répartition des différentes formes de pemphigus dans la population étudiée au département de dermatologie de Cluj-Napoca………………….…43
Figure 15 Répartition de l’âge des patients dans la population étudiée……..44
Figure 16 Répartition des affections en fonction de l’âge……….………..…..44Figure 17 Répartition des patients selon l’âge du début de la
maladie ……………………………………………………………………….…….45
Figure 18 Prévalence des différents types de pemphigus selon
le sexe……………………………………………………………………….………45
Figure 19 Répartition du sexe en fonction de l’âge pour le pemphigus vulgaris……………………………………………………………..….………………46
Figure 20 Répartition du BMI chez les patients avec pemphigus vulgaris…………………………………………………………………………………46
Figure 21 Prévalence des lésions cutanées dans la population étudiée………………………………………………………………………………….47
Figure 22 Prévalence des comorbidités dans la population étudiée.…………………………………………………………………………………48
Figure 23 Prévalence de la corticothérapie selon les affections …………………48
Figure 24 Incidence des doses cumulées en mg pendant l’hospitalisation.……………………………………………………………………..…48
Figure 25 Incidence de la dose de stéroides en pré-hospitalisation………….….49Figure 26 Fréquence des rechutes dans la population étudiée.…….……..…….49
Figure 27 Répartition de l’internement dans les 4 mois qui ont précédés l’épicrise actuelle.…………………………………………………………………………….…..50
Figure 28 L’incidence des différents types de diabète dans la population étudiée.…………………………………………………………………………………50
Figure 29 Le profil glycémique à jeûn dans la population étudiée …………….. .51
Figure30 La glycémie lors d’hospitalisations ultérieures.………………………….51
Figure 31 Histogramme de la survenue du diabète cortico-induit en fonction de Dsg1, 3 et de GABA……………………………………………………………………52
Figure 32 Histogramme d’après le test Wilcoxson ( évaluant age,BMI,dure et doses cumulative de stéroide)………………………………………………..……..53

LISTE DES TABLEAUX :
Tableau 1 Bilan préalable à la corticothérapie.…………………………….….…30
Tableau 2 Les effets indésirables des antidiabétiques les plus usuels.…….…38
Tableau 3 Taux d’anticorps anti-Dsg1, d’anti-Dsg3 et de GADA dans la population étudiée ……………………………………………………………….…..52Tableau 4 Causes de mort dûe au pemphigus associé au diabète cortico-induit……………………………………………………………………………….…..53REMERCIEMENTS :
Je tiens à remercier grandement mon directeur de mémoire, le Docteur Adrian Baican, Professeur de Dermatologie-Vénérologie à l’Université de Médecine Iuliu Ha?ieganu à Cluj-Napoca, qui m’a accordé sa confiance, son temps, son enseignement et son soutien. Il m’a permis de réaliser ce mémoire et d’en découvrir un peu plus sur un pan de la Dermatologie que je ne connaissais jusqu’à présent. Il a fait preuve d’une très grande compréhension à mon égard et pour cela je lui en exprime ma plus sincère gratitude et ai été ravie d’avoir travaillé en sa compagnie.
Mes remerciements chaleureux s’adressent également au Docteur Anamaria Baciu, sans qui rien n’aurait été possible. Dès le début, toujours encourageante, encline et disposée à me montrer et à me guider dans mon désir de devenir dermatologue.
À Papa et Maman, je tiens à vous remercier du fond du coeur pour tout que vous avez fait pour nous. Et, j’ajouterai une mention spéciale pour toutes les photocopies et impressions qui ont été faites par tes soins depuis le début de ma scolarité et à toutes les attentions culinaires de Maman à chaque vacance.
Aux grands : mon frère Assan dit «  le coach », et à ma soeur Fathy, qui ont toujours été présents, prévenants et aimants avec moi. Ca a été une joie et un honneur d’avoir grandi à vos côtés.
À ces trois belles jeunes femmes qui m’accompagnent depuis le tout début de cette aventure à Cluj : Maï, Perrine et Solène. Celles qui sont devenues mes acolytes pour la vie, qui ont égayé ces six années et avec qui j’ai partagé mes plus beaux fous rires. Vous allez faire des patients chanceux !
À ma Marraine, sache que tes douceurs ont été ô largement appréciées lors de la rédaction de mon précieux.
À Maria, Pierrot, partis trop tôt pour moi.

Le dernier mais non le moindre, un grand merci à celui qui m’a toujours motivée et permis de découvrir de nouvelles choses cette année.

INTRODUCTION :
Le pemphigus fait partie d’un groupe de maladies bulleuses auto-immunes rares qui touche la peau et les muqueuses. Immunologiquement caractérisées par la production d’auto-anticorps pathogènes contre les antigènes des jonctions intercellulaires des kératinocytes, y compris contre la desmogléine 1 et desmogléine 3 indispensables au diagnostic du pemphigus.
Le traitement fastidieux reposant sur la corticothérapie, est aujourd’hui multiple et exige l’administration chronique de corticostéroïdes combinés à des agents immunosuppresseurs. La dose et la durée du traitement corticostéroïde sont liées à la sévérité clinique de la maladie et varient d’un patient à l’autre.  Les stéroïdes, par leurs structures et par leurs effets métaboliques, engendrent une augmentation du risque de développer des comorbidités de type immunitaire ou inflammatoire comme les maladies thyroïdiennes, la polyarthrite rhumatoïde, le diabète sucré, l’hypertension, les maladies cardiaques et l’asthme.
Différents auto-anticorps dirigés contre l’IgM et l’IgG ont été retrouvés dans le sérum de patients atteints de pemphigus. Récemment, il a été montré que les auto-anticorps anti-îlots de Langerhans et les auto-anticorps anti-glutamate décarboxylase (GADA) sont des marqueurs de la forme auto-immune des lésions des cellules ? (incriminés dans le mécanisme du diabète cortico-induit) et sont présents chez la majorité des patients atteints de diabète de type 1 58 Leur présence a également été observée chez les patients atteints de diabète de type 2. 
Dans un premier temps nous décrirons ces trois aspects, puis dans un second temps, nous nous intéresserons à évaluer une corrélation possible entre ces anticorps et le diabète sucré induit par les steroides à travers une étude prenant en compte 137 patients atteints de pemphigus qui se sont présentés au département de Dermatologie de Cluj-Napoca.

PREMIÈRE PARTIE

ÉTUDE THÉORIQUE
A) GÉNÉRALITES SUR LE PEMPHIGUS
1. Rappels Histologiques 
1.1 Épiderme
Cette structure innervée, protectrice du corps a une épaisseur variable selon les différentes parties du corps, plus épaisse au niveau distal. Non vascularisé, ses 4 types de cellules épithéliales sont réparties en 5 couches, alimentées par diffusion depuis le derme 1. Dans la couche basale, les kératinocytes forment une seule assise cellulaire, reliées entre elles par des desmosomes. Enfin, l’épiderme repose sur la MB, qui le sépare du derme.

Figure.1 Coupe de l’épiderme
1.2 Muqueuses

Figure.2 Organisation de la muqueuse.

Les muqueuses reposent sur le chorion et sont spécifiquement perméables à l’eau et à de nombreuses substances, ce qui explique leur humidification permanente 2.2. Pemphigus : définition, épidémiologie, facteurs de risques.
C’est une affection rare de la peau qui se caractérise par deux groupes : bulleux et auto-immuns par uneatteinte des muqueuses et de l’épiderme en y formant des bulles et des croûtes 3. Il touche les personnes de plus de 65 ans, de Méditerranée, de Roumanie 4, du Brésil et parfois d’Afrique noire. Les facteurs génétiques et environnementaux ont été incriminés quant à son apparition.

3. Immunité : rappels
Divisée en deux parties :
la première : historique ou immunité innée = défense immédiate.

la deuxième : acquise ou lymphocytaire garde en mémoire l’agression.

Dans les maladies auto-immunes, le système immunitaire va s’attaquer aux propres cellules du corps humain. Le pemphigus est une pathologie auto-immune de type 2 qui résulte d’une réaction d’hypersensibilité cytotoxique qui débute 4 à 6 heures post-contact avec l’allergène.

4. Méchanisme du pemphigus 
Les lésions seraient dûes à une intéraction entre les Ac du pemphigus et les Ag situées à la surface des cellules épidermiques, qui activerait puis libèrerait des enzymes protéolytiques qui détruiraient les desmosomes. Certains parlent d’un blocage direct de la fonction adhésive des desmogléines par les anticorps, d’autres incrimineraient l’acantholyse, 5 qui est une perte de la cohésion entre les kératinocytes par destruction des desmosomes. Il existe deux types de séparation acantholytiques: l’intra-épidermique et la sous épidermique.

Figure.3 Coupe histologique de l’épiderme d’un patient avec pemphigus vulgaris et visualisation d’un phénomène d’acantholyse.

Néanmoins, la présence d’anticorps (anti-Dsg1 et anti-Dsg3) est obligatoire pour créer les lésions du pemphigus. Leur taux est proportionel à la sévérité des lésions pemphiguales et varie au cours du temps et d’un patient à un autre 6.

5. Classification 
D’après 5 critères qui permettent de définir le type de pemphigus :
– l’antigène cible impliqué : Dsg1 , Dsg 3 ou desmocoline.
– le type d’anticorps impliqués : IgG et/ou IgA.
– la localisation (profondeur) à laquelle on peut retrouver le clivage épidermique.

– l’absence ou non d’une quelconque inflammation.
– l’hyperplasie et/ou l’apoptose kératinocique.

– selon les caractéristiques cliniques.

Dans le pemphigus vulgaris : Dsg 3 est reconnue et détruite. Dans le pemphigus superficiel : Dsg1 est présente, reconnue et détruite.
Les pemphigus superficiels varient des pemphigus profonds ( clivage intra-épidermique) selon la localisation du clivage, plus superficiels avec formation de bulles. Le pemphigus paranéoplasique, le pemphigus médicamenteux et celui durant la grossesse sont moins fréquents.

6. Signes cliniques du pemphigus 
Débute insidieusement par des érosions de la muqueuse buccale,œsophagienne puis inguinale. L’atteinte cutanée est secondaire aux érosions muqueuses, par des bulles flasques à contenu clair, puis se rompant, laissant rapidement place à des érosions post-bulleuses plus ou moins prurigineuses entourées par une collier épidermique. Le signe de Nikolsky est présent.

7. Diagnostic et examens complémentaires
Figure.4 Atteinte cutanée du pemphigus vulgaris.

Il s’effectue après l’anamnèse et examen visuel par une biopsie cutanée pour l’histologie. Puis s’en suivent d’autres examens :Anticorps anti-épiderme: après biopsie, est recommandé car leur taux est parallèle à l’étendue des lésions et a une valeur pronostique.
IFD : mise en évidence des dépots d’IgG et de C3 à la surface des kératinocytes tel un l’aspect en maille de filet (aussi appelé en résille). Indispensable pour porter et établir un diagnostic positif du pemphigus.

Immunofluorescence indirecte, immunotransfert et/ou ELISA : mise en évidence d’Ac sériques anti-Dsg 1 et / ou anti-Dsg 3 . 7
Tests sérologiques : compte le taux d’auto-Ac et gradue la gravité de la pathologie.
8.Diagnostic différentiel 
8.1 Celles de causes non –immunitaires : la dermatite herpe?tiforme, l’érythème pigmenté fixe, le syndrome Stevens Johnson, le lichen bulleux, l’aphtose, la dermatite acantholytique transitoire.

8.2 Celles de causes auto-immunes et bulleuses : le pemphigoide cicatriciel, l’épidermolyse bulleuse acquise, le pemphigoide bulleux.

8.3 Lésions cutanées : le pemphigoïde bulleuse, la dermatite herpétiforme, la dermatose acantholytique transitoire, le lichen bulleux, les toxidermies bulleuses que sont l’érythème pigmenté fixe, le syndrôme Stevens Johnson et la nécrolyse épidermique toxique.
8.4 Lesions muqueuses: l’aphtose, la pemphigoïde cicatricielle.
9. Bilan pré-thérapeutique 
(voir Corticothérapie 10.Surveillance d’une corticothérapie)
Le dosage de la bilirubine est à faire si l’on envisage un traitement avec du Méthotrexate ; celui de l’albumine ,si le patient est dénutri et souffre d’une atteinte sévère des muqueuses et enfin les bilans pré-corticothérapie, biologique et sérologique en vue d’un pré-traitement immunosuppresseur sont indispensables (DTpolio) 8.

10. Traitement :
10.1 La thérapeutique générale du pemphigus:
Délicate,variable car dûe à la longue durée de la corticothérapie associée à des immunosuppresseurs selon la sévérité du pemphigus. Le risque d’effets secondaires pendant le traitement augmente alors 9. Le but est de cicatriser l’éruption bulleuse et de faire disparaitre la gêne fonctionnelle liée à la maladie, de prévenir/limiter l’apparition de récidives et d’améliorer la qualité de vie des patients.

10.2 Pemphigus de sévérité modérée:
Il comprend entre 3-10 lésions muqueuses et entre 5-20 des lésions cutanées. Pour ces formes modérées, la balance bénéfice/risque doit être doit être prise en compte dès le début.

Pemphigus SUPERFICIEL: lésions cutanées < 5% BSA.

En 1ère intention: – Dapsone: début à 50 à 100 mg/jour +/- dermocorticoïdes puis adaptation de la posologie selon la tolérance et la réponse clinique.
ou – Dermocorticoides: ceux de type 1 sont très peu utilisés. ?
ou – Protocole de “Lever faible” : 1ère année: Azathioprine (100 mg/jr) ou Mycophénolate mofétil (2g/jr) et Prednisone (40mg/1jr sur 2). ?
2ème année: maintien inchangé de l’Azathioprine ou du Mycophénolate mofétil puis baisse progressive de la Prednisone (10 à 15 % toutes les 3 semaines pendant 1 an) en vu d’un arrêt en fin de 2ème année.

3ème année: diminution de l’immunosuppresseur (de moitié à 6 mois) puis arrêt à la fin de la 3ème année.
?
En 2ème intention: – Corticothérapie générale: Prednisone 1 mg/kg/jour.
Pemphigus VULGAIRE: En 1ère intention: – Dermocorticoïdes : (voir pemphigus superficiel)?
ou – Protocole de “Lever faible” (voir pemphigus superficiel)
ou – Corticothérapie générale: Prednisone (1 mg/kg/j )
10.3 Pemphigus étendus ou sévères. ?
Définis par une ou plusieurs atteintes des muqueuses de la sphère ORL, de l’œsophage, de la cavité buccale ou d’une dysphagie intense ayant entraînée une perte de poids et/ou une atteinte cutanée ; à 5 % BSA.

En 1ère intention: – Corticothérapie générale seule: Prednisone (1 à 1,5 mg/kg/jr). ?
ou
– Corticothérapie générale (Prednisone 1 à 1,5 mg/kg/jour) + immunosupresseur en cas de complications dûes à la corticothérapie. ?
ou
– Rituximab (1g à J0 et J15). ?
Les immunosuppresseurs recommandés en 1ère intention sont Azathioprine, Mycophénolate mofétil et le Méthotrexate. Le cyclophosphamide en bolus/per os ne l’est pas car il engendre de nombreux E.S notamment gastrique. ?D’après une très récente etude 10, le Rituximab pourrait être le traitement de 1ère intention des formes modérées à sévères de pemphigus qualifiante pour une corticothérapie systémique/immunosuppresseurs 12 car entrainant deux fois moins d’effets indésirables que ceux sous corticothérapie systémique 11.
10.4 Le rôle des adjuvants
Le plus souvent, les adjuvants sont utilisés dans les traitements des soins des érosions cutanées et muqueuses locales. Cependant, les immunosuppresseurs, la cyclophosphamide lors de la pulsethérapie, les sels d’or bien que maintenant peu utilisés, les PIPlasmaphérèses, les AINS tels que Dapsone ou la Tétracycline et enfin les Corticoides intra Lésionnels sont aussi utilisés en tant qu’adjuvant dans le traitement du pemphigus. Ils réduisent le total de corticoides que le patient devrait consommer 13.
10.5 Autres traitements associés
Ils comprennent des soins locaux antiseptiques, des pansements et compresses non adhérentse pour réduire la surinfection et faciliter la cicatrisation. La prise d’antalgiques, la consultation nutritionniste en vue d’un éventuel régime necessité par la corticothérapie/dysphagie, une supplémentation en vitamine D, Ca et K est à prévoir. Un support psychologique ainsi que la kinésithérapie sont à proposer. En cas d’utilisation d’un immunosupresseur, il faudra envisager une contraception en adéquation au traitement.

11. Suivi
C’est une maladie chronique évoluant pendant plusieurs années. Il s’agit de contrôler la maladie, et pour ce faire la fréquence des consultations et des examens complémentaires doivent être adaptés à l’état clinique, à la sévérité et à l’évolution du pemphigus sous traitement. Il faut doser les Ac anti-substance intercellulaire circulants qui doivent être faibles ou absents en IFD à l’arrêt du traitement puis à M6 et en cas de rechute. Le dosage par ELISA des anti-Dsg 1 et 3 doit être établi et ces derniers doivent en être absents.
12. Evolution et pronostic 
12.1 Evolution
À partir des années 1970, la mortalité causée par le pemphigus a nettement diminué par les corticoïdes, l’introduction des adjuvants et surtout les immunosuppresseurs ainsi que par l’amélioration de la prise en charge du diagnostic et du traitement précoce des formes modérées. Le délai de guérison est variable selon les patients, la forme clinique et l’étendue du pemphigus 14. Les récidives sont possibles à l’arrêt brutal du traitement ou au cours d’un traitement d’entretien mal suivi.
12.2 Pronostic 
Il est à noter que dans le pemphigus cutanéo-muqueux, le taux de rémission est plus bas à la suite des 2 premières années de traitement par prednisolone et azathioprine) que dans le vulgaris 15. L’âge auquel le patient déclare le pemphigus influence énormément le prognostic. En effet, d’après ces deux études 16 17 plus le patient déclare un pemphigus jeune plus le prognostic est plus sévère en terme de durée de la maladie dans le temps. En terme de mortalité, c’est le contraire, plus il est déclaré tard, plus il est mortel.
D’après l’étude du Dr.Baican 18, les comorbidités liées au pemphigus survenant à un âge avancé et à un taux de Dsg1 ? 100U/mL associées à la présence de maladies coronariennes aggraveraient la sévérité du pemphigus (que ce soit ds le cutanée ou le cutanéo-muqueux du PV). Enfin, la phase de pré-traitement joue un rôle important dans l’évolution favorable du pemphigus, plus celle-ci est courte, plus l’évolution est mauvaise. Le fait d’avoir un taux initial d’Ac-Dsg3 aurait un effet significatif sur le prognostic du pemphigus cutanée,ceci est normal car la Dsg3 est en cause dans les lésions muqueuses du pemphigus et non dans le cutanée.
B) LA CORTICOTHÉRAPIE.
1. Définition.

La corticothérapie est née un peu avant la moitié du XXème siècle et a été utilisée pour ses propriétés anti-inflammatoires en rhumatologie et a permis de corriger bon nombre de maladies en médecine interne. En développant des molécules plus actives et mieux tolérées, la corticothérapie générale est devenue incontournable dans la prise en charge de nombreuses maladies dermatologiques et immunitaires entre autres.
2. Mécanisme d’action 
Le contrôle de la formation des glucocorticoïdes se fait par l’axe adrénergique hypothalamo-hypophyso-surrénalien 19. Les stéroides sont dérivées du choléstérol dont la production est contrôlée et stimulée par l’ACTH. Le cortisol, glucocorticoïde de référence, est synthétisé par dans la corticosurrénale.

Figure.5 Schéma de la synthèse du cortisol.

2.1 Mode d’action cellulaire  par les récepteurs aux glucocorticoïdes (GR) :
Il se fait par un récepteur spécifique intracellulaire appartenant à la superfamille des récepteurs nucléaires aux stéroides et qui est constitué de 3 domaines fonctionnels que tous ont.

– domaine d’activation du gène ou de régulation transcriptionnelle (domaine immunogénique), il représente la partie N-Terminale.

domaine de liaison à l’ADN. (partie centrale)
domaine de liaison au ligand. (partie C-Terminale)

Figure.6 Schéma de la constitution d’un récepteur aux glucocorticoides.

La partie N-Terminale contient un domaine de transactivation majeur, AF-1, qui a un rôle important dans la modulation de la transcription des gènes cibles et leur fixation d’où la spécificité tissulaire d’action de divers stéroïdes.
La partie centrale est responsable de l’activation transcriptionnelle. La plus petite anomalie sur celle-ci peut annuler la spécificité de reconnaissance et donc déterminer des pathologies auto-immunes.
La partie C-terminale établit la fixation aux glucocorticoïdes par la liaison avec le ligand et l’activation de leur action. La transcription est donc hormono-dépendante car induite par le ligand. (voir Figure.7) Seule la fraction libre du corticoide est responsable de l’activité pharmacologique..

Figure.7 Schéma de la migration dans le noyau. 2.2 Régulation transcriptionnelle :
Action directe sur la transcription :
Le complexe hormone-récepteur intéragit avec l’ADN au niveau de sites accepteurs GRE, active la transcription et l’augmentation de la production de protéines anti-inflammatoires comme la lip-1 ou certaines interleukines. Cette régulation est essentielle pour de nombreux processus physiologiques. Elle peut avoir un effet positif ou négatif.

Figure.8 Schéma de l’action directe de la transcription.action transcriptionnelle indirecte :
Les corticoïdes contrôlent l’expression des gènes de l’inflammation ainsi que de nombreuses cytokines grâce aux facteurs de transcription tels que AP-1, NF-kB et NF-IL6. Ceci est responsable des effets anti-inflammatoires et immunosupresseurs des glucocorticoïdes.
L’action transcriptionnelle indirecte s’effectue en 3 étapes :
1ère étape : activation de la transcription des gènes de nombreuses cytokines et médiateurs de l’inflammation comme NF-kB et AP-1.

Figure.9 Schéma de l’activation des cytokines et des médiateurs de l’inflammation.

2ème étape : action inhibitrice des glucocorticoides.
Le complexe GR-récepteur intéragit avec les sous-unités des protéines et résulte en une augmentation de la production de IkB qui va inactiver le facteur de transcription NF-kB.

Figure.10 Schéma de l’action inhibitrice des glucocorticoides.

3ème étape : action activatrice des glucocorticoïdes.
Le complexe GR-récepteur interagit avec le facteur de transcription NF-IL6 et active l’effet transcriptionnel de NF-IL6.

Figure.11 Schéma de l’action activatrice des glucocorticoides.action sur la structure chromosomique :
Les GR agiraient sur la structure de la chromatine en déacétylant les histones ce qui diminuerait le potentiel de fixation des facteurs de transcription à l’ADN. Ceci résulterait en une inhibition des différents gènes touchés par ce phénomène.

2.3 Effets non-génomiques 
Ils seraient potentiellement à la base des effets rapides des corticoïdes par leur action post-transcriptionnelle sur les protéines et les ARNm.

3. Propriétés pharmacodynamiques
3.1 Relation structure- activité 
Les corticostéroïdes sont synthétisés par les surrénales et ont soit une activité glucocorticoïde (cortisol) ou soit une activité minéralocorticoïde (aldostérone). Les glucocorticoïdes de durée d’action plus longue sont synthétisés à partir du cortisol. Ils ont une activité anti-inflammatoire plus conséquente mais des propriétés minéralocorticoides plus réduites que la molécule mère.

3.2 Effets des glucocorticoides 
propriétés anti-inflammatoires.
propriétés immunosuppressives : intimement liées avec les propriétés anti-inflammatoires des GR. Ces mécanismes passent par l’inhibition de la production de cytokines qui est commune aux deux processus et aux interférons et TNF.
propriétés liées à l’effet glucocorticoide : à l’origine des effets indésirables des glucorticoïdes suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien =; diminution du cortisol endogène.

Au niveau du foie: Effet hyperglycémiant avec dérèglement de l’équilibre glycémique chez les patients diabétiques et diminution de l’utilisation périphérique du glucose.

Au niveau du tissu adipeux: Redistribution de la répartition des graisses corporelles dûe à l’hétérogénéité de réponse des différentes zones de masse graisseuse aux stimuli lipolytiques.
Au niveau du muscle strié squelettique: Réduction de la masse musculaire voire amyotrophie.
Au niveau du tissu osseux: Catabolisme osseux global ostéoporose chez l’adulte et arrêt réversible de la croissance chez l’enfant.
propriétés liées à l’effet minéralocorticoïde :
Augmentation de la réabsorption tubulaire de Na+, de l’excrétion rénale de K+ et de l’eau. Le cortisol réduit le flux sanguin rénal, provoque une rétention hydrosodée, une hypokaliémie et par la suite une hypertension artérielle rénale.

4. Propriétés pharmacocinétiques 
4.1 Voies d’administration
Ils sont majoritairement plus efficaces par voie orale, hydrocortisone y compris.

L’administration par IV est possible et permet d’avoir des concentrations plasmatiques nettement plus conséquentes que par voie orale. La voie IM prolonge les effets thérapeutiques. Les dermocorticoides utilisés sur une grande surface par voie locale équivalent aux effets de la voie systémique. Les dermocorticoides sont classés en 4 classes en fonction de la vasoconstriction cutanée anti-inflammatoire et des essais cliniques. Il existe aussi des formes par voies loco-régionales.

4.2 Absoption et fixation protéique 
Après absorption, la prednisone est transformée en prednisolone et activée par -hydroxilation au niveau du foie. Dans le plasma, les GR circulent liés à deux protéines spécifiées dans le transport : l’albumine et la transcortine.

4.3 Demi-vie, élimination
La ½ vie correspond à la durée d’inhibition de l’axe corticotrope du corticostéroïde. Les corticoides les plus plébiscités sont ceux à durée d’action moyenne (½ biologique de 12 à 36h) tels que la prednisone, la prednisolone et la méthylprednisolone. Les GR, métabolisés et inactivés dans le foie dans un 1er temps, sont éliminés par voie rénale par glucuro/sulfuro-conjugation.

4.4 Transport plasmatique 
Très bien absorbés par voie orale, le cortisol est transporté par la transcortine dans la circulation sanguine ; la déxaméthasone, elle, circule dans le plasma sous forme libre.

5. Interactions médicamenteuses
Certaines associations nécessitent une vigilance accrue au niveau du profil pharmacologique  spécialement en pharcodynamie et/ou pharmacocinétique.

5.1 Pharmacodynamiques
Hypokaliémie: ?
– si association à des diurétiques.?
– si association avec des médicaments allongeant l’espace QT ou des digitaliques.
– augmente la toxicité des glycosides cardiotoniques.

Hyperglycémie:
Les GR modifient l’effet des hypoglycémiants tels que l’insuline et les hypoglycémiants oraux. Une surveillance et une adaptation posologique sont à prévoir.

5.2 Pharmacocinétiques
Diminution de l’effet des corticoides:
– si association à des inducteurs enzymatiques comme rifampicine : risque accru ?avec la méthylprednisolone plus qu’avec la prednisolone.
– par administration des GR en meme temps que des pansements gastriques, par absorption digestive du corticoïde.
Augmentation du risque d’E.I ?du corticoïde:
– si association à des inhibiteurs enzymatiques: risque accru avec la méthylprednisolone plus qu’avec la prednisolone. 20
Risque hémorragique de la corticothérapie: Héparine et anticoagulants oraux
6. Indications 
?Très variées : Maladies inflammatoires systémiques, vascularites sévères.
En cure courte: lichen plan, acné fulminans, eczéma de contact sévère. ?
Maladies néoplasiques et association néoplasiques.

Affections pleuro-pulmonaires neurologiques, insuffisance surrénale.?Indications plus controversées: urticaire aigu, sclérodermie, allergies
7. Effets indésirables
Ils sont en fonction de 4 paramètres:
Terrain (âge, antécédents pathologiques, maladie chronique)
Posologie quotidienne, dose totale, durée du traitement.
Nature du corticoïde.
Voies et modes d’administration. ?
Ils peuvent être prévisibles car liées aux propriétés pharmacologiques ou alors imprévisibles car plus rares. Parmi les effets prévisibles, on compte :Hypercorticisme iatrogène:
– Obésité facio-tronculaire, syndrome de Cushing.
– Diabète, aménorrhée, altération des fonctions sexuelles.
– Hyperlipidémie, hypercatabolisme protidique.

– HTA, hypokaliémie et retention hydrosodée.

– Ostéoporose, retard de croissance, durée et dose dépendant.
L’intolérance au glucose suppose une survenue ou décompensation d’un diabète. Les manifestations cutanées, fréquentes lors d’un traitement prolongé même à faible dose telles que l’atrophie cutanée, fragilité de la peau et des capillaires (lésions purpuriques, ecchymoses) chez les personnes âgées, acné, hypertrichose, vergetures et retard de cicatrisation des plaies.
Le risque d’EI est mineur quand la posologie de prednisone est ; 10mg/jr.

Accidents dits de « sevrage » et hypocortisolisme endogène à l’arrêt brutal:
– Insuffisance surrénale aiguë.
– Reprise évolutive de l’affection initiale.

?Accidents digestifs.?
Immunosuppression par risque infectieux: ?
Bactéries pyogène, tuberculose ou mycobactéries.

?Virus: herpès, varicelle-zona.

?Parasites: toxoplasmose, gale. ?
Parmi les effets imprévisibles plus rares, on dénombre:
Troubles neuro-psychiques-oculaires, thromboses veineuses.
Réaction d’hypersensibilité: urticaire, choc anaphylactique.
8. Modalités d’utilisation des corticoides par voie générale 
8.1 Posologie 
Elles sont variable d’une indication à l’autre, en fonction du terrain et dans le temps. L’initiation du traitement (dose d’attaque) se voit avoir la posologie la plus forte. Après, s’en suit une diminution progressive jusqu’au traitement d’entretien ou à un arrêt de la corticothérapie. La durée de la corticothérapie ainsi que la dose initiale sont décidées en fonction de la réponse et de la tolérance thérapeutique de chaque patient.

8.2 Rythme des prises 
En général, en 1 prise matinale à 8 h du matin. ?Parfois, il se prend en 2 à 3 prises quotidiennes. Le traitement peut aussi se prendre à jour alterné (1j/2), on parle alors de posologie double. Ceci permet de limiter certains E.I et en ce fait diminue le freinage de l’axe corticotrope, le risque infectieux ainsi que l’aspect cushingoide, le retard de croissance chez les enfants.

8.3 Cas particuliers : injections IV de très fortes doses de glucocorticoides : bolus, assaut, pulse, flash
Indiqués dans des pathologies très évolutives avec un risque vital à court terme. Cela implique une surveillance clinique car la posologie est lourde en très peu de temps. L’efficacité et tolérance de ce mode d’action n’a pas été prouvée par manque de données de littérature.
8.4 Mesures adjuvantes préventives des principaux effets indésirables lors d’un traitement prolongé
(Voir Généralités du pemphigus 10.4.)
Elles sont d’autant plus justifiées que la durée du traitement est ; 2 semaines et que la posologie de prednisone dépasse 15 mg/jr. Certaines mesures sont plus strictes et liées au terrain du malade telles que la modification du traitement d’un diabète connu. Les corticoïdes augmentent les besoins en insuline et peuvent rendre insulino-dépendant un diabète traité jusque-là par des hypoglycémiants oraux.

9. Décroissance de la corticothérapie  
Elle commence lorsque le contrôle de la maladie est obtenu au bout d’1- 2 mois. Laborieuse, elle peut durer plusieurs mois.

Si la dose initiale était moyenne ou forte, la décroissance sera plutôt rapide et marquée au début par paliers de 2,5-5 mg par jour ou alors 10 % de la posologie antérieure toutes les 2-3 semaines environ.
À partir de 10 mg/jr, le sevrage se fait avec vigilance à savoir 1 mg/jr chaque mois. Le sevrage complet est difficile à obtenir.
Au dessus de 0,1 mg/kg/jr ou à environ 7,5 mg/jr prednisone, il existe un risque d’insuffisance surrénalienne au sevrage. Il faut tester la capacité de réponse surrénalienne (ACTH) une semaine après l’arrêt total de la prednisone 21.
Le but de la décroissance progressive est d’éviter la rechute (réapparition de la maladie) ainsi que d’éviter le rebond (réapparition aggravée de la maladie). La corticodépendance est définie par la rechute en dessous d’une dose seuil: < 5 à 7,5 mg prednisone.

10. Surveillance d’une corticothérapie générale 
Elle permet de quantifier l’efficacité et la tolérance du traitement et de déceler précocement toute complication par infections qui expliquerait le recours à d’autres traitements. En dehors des administrations à dose massive (bolus), les corticoïdes comportent peu de risque quand ils sont employés pendant une période brève (7-10j). Une corticothérapie courte n’impose pas de sevrage progressif, une prolongée est plus contraignante.

Bilan préalable :

Tableau 1. Bilan préalable à la corticothérapie.La corticothérapie ne s’envisage qu’après évaluation du rapport bénéfice/risque.

11. Modalités d’utilisation dans le traitement du pemphigus
Le traitement s’effectue sur 3 lignes. 20
11.1 Thérapie de 1ère ligne :
(voir Généralités du pemphigus.10) La combinaison d’un corticosteroïde avec un immunosuppresseur adjuvant fonctionne plus pour le maintien de la rémission en raison de l’apparition tardive de la maladie que dans l’induction de cette dernière.

11.2 Thérapie de 2nd ligne :
(voir Généralités du pemphigus.10) Le traitement par l’adjuvant de 1ère intention se fait par l’azathioprine, le mycophénolate mofétil ou rituximab ou par l’acide mycophénolique en cas de symptômes gastro-intestinaux dûes au mycophénolate mofétil.

11.3 Thérapie de 3ème ligne :
(voir Généralités du pemphigus.10) Les autres choix de traitement en fonction de l’évaluation de l’état du patient sont :
– Cyclophosphamide : seulement en cas PV récalcitrant ou sévère,car toxique.

– Cyclophosphamide pulsé : réduit la dose cumulée de corticostéroïdes.
– Immunoadsorption : seulement en cas de PV récalcitrant.
– Immunoglobuline intraveineuse avec du méthotrexate : pemphigus grave aigu ou étendu et/ou s’il y a un risque infectieux.

– Plasmaphérèse ou échange de plasma : nouvelle technique, à considérer dans les cas réfractaires, à utiliser en ajout de corticostéroides et d’immmunosuppresseurs 20.
12. Surveillance et décroissance de la corticothérapie dans le traitement du pemphigus
Un délai de 3 à 6 mois est souvent nécessaire pour obtenir la cicatrisation complète des lesions 22.
Suivi à court terme: ?
Le contrôle se fait: après 3 semaines de traitement sans réapparition de nouvelles lésions et voyant un début de cicatrisation des anciennes lésions cutanée et/ou muqueuses.

La conduite à tenir en cas de non-contrôle à 3 semaines post-hospitalisation est d’adapter la posologie fonction du poids et de la réponse thérapeutique comme suivant 22: – Pour les patients traités initialement par 1 mg/kg/jour de prednisone, augmenter leur dose à 1.5 mg/kg/j +/- immunosuppresseur ou rituximab.

– Pour les patients traités initialement par 1,5 mg/kg/jour de prednisone, ajouter azathioprine (1 à 3 mg/kg/j) ou mycophénolate mofétil (1,5 à 3 g/j) ou rituximab 1g IV à renouveler une fois 15 jours après la 1ère perfusion.

– Pour les patients déjà traités avec 1,5 mg/kg/jour de prednisone + immunosuppresseur, rituximab en arrêtant l’immunosupresseur.

– Pour les patients très sévères nécessitant un contrôle rapide de la maladie, 3 options peuvent être proposes Immunoglobulines intraveineuses 2 à 3 g/kg par cycles de 3 j, chaque cycle étant répété toutes les 2 à 6 semaines.

ou Bolus de méthylprednisolone IV : 1 g /jour pendant 5 j.
ou Immunoadsorption.
Suivi à moyen terme:
But: Décroitre la corticothérapie et traiter les rechutes. Il s’effectue après obtention du contrôle initial des doses. Il faut ensuite commencer une diminution progressive du contrôle initial: – de 10 % toutes les 3 semaines jusqu’à 15 mg/jour.
– si la dose <15mg/j : il faut diminuer de 1mg toutes les 3-4 semaines.
La décroissance est d’autant plus lente qu’il persiste un taux résiduel d’Ac anti-substance intercellulaire ou un taux de Dsg1 ;50 UA/ml (situation où le risque de rechute cutanée est augmenté). ?
On parle de rechute quand il y a au moins 3 nouvelles lésions en 1 moins ne guérissant pas spontanément. En cas de rechute: il faut ré-augmenter la corticothérapie de façon modérée jusqu’à l’obtention du contrôle des lésions puis reprendre la décroissance progressive du traitement.

– si le patient était sous corticothérapie isolée : rajouter un immunosuppresseur ou du rituximab.

– après une première rechute en fin de traitement à dose faible voire très faible de corticothérapie: l’utilisation d’un immunosuppresseur n’est pas automatique,la moyenne de l’utilisation étant 2 à 4 ans, sa prolongation inclut la majoration du risque d’effets secondaires.

– si le patient était sous corticothérapie et immunosuppresseur : rajouter du rituximab.Il n’y a à ce jour pas de consensus clair quant à l’utilisation optimum du rituximab.

13. Effets secondaires de la corticothérapie chez le malade avec pemphigus 
Les complications métaboliques et cardiovasculaires que sont le diabète et l’HTA sont les plus alarmantes 23. Le diabète et l’HTA incriminent la corticothérapie car ils apparaissent souvent très peu de temps après l’instauration du traitement 27. Les GR favorisent les infections ce qui chez un patient hyperglycémique peut avoir de conséquences sérieuses sur le pronostic 26. Ces complications s’améliorent ou regressent lorsque la corticothérapie est arrêtée ou diminuée. 24 25
C) LE DIABÈTE CORTICO-INDUIT.

1. Définition 
Le terme «  diabète cortico-induit » a été introduit par Ingle en 1941 pour décrire l’hyperglycémie mise en évidence chez des rats recevant des corticoïdes, ce phénomène a été aussi observé chez les hommes. Il est souvent transitoire mais peut s’installer et devenir chronique.

Figure.12 Schéma des organes en cause dans le mécanisme du diabète cortico-induit. 
2. Critères diagnostiques du diabète cortico-induit.

Les glycémies post prandiales sont seulement et exclusivement concernées et donc augmentées dans le cas du diabète cortico-induit. L’article de Jessica L Hwang et Roy E Weiss 28 a montré que bon nombre de cas ont été sous-diagnostiqués car le dépistage et l’inclusion pour le critère diagnostique n’avaient été effectués que sur une glycémie à jeûn. Il est indispensable que les mesures dans le diabète cortico-induit soient prises à jeûn et 2h après les repas pris chez tout patient recevant une corticothérapie.

Les critères diagnostiques du diabète cortico-induit sont :
– glycémie à jeûn ; 7mmol/l ou glycémie postprandiale ;11,1mmol/l.

– GCs et HbA1c ; 6,5%.
3. Epidémiologie du diabète cortico-induit. 
Il existe un risque quasi double de diabète induit par les GC à l’hôpital, cependant la prévalence du diabète cortico-induit est non-connue. Les patients hospitalisés en médecine interne représentent 11% de l’ensemble des patients traités par hautes doses de GC dont d’après l’étude 64% ont développés ? 1 épisode d’hypergycémie et près de la moitié un diabète.
4. Mécanismes physiopathologiques du diabète cortico-induit. 
Les mécanismes et les effets du diabète cortico-induit ont pû être compris grâce aux récepteur des GC par l’effet anti-inflammatoire, les effets sur le métabolisme glucidique (voir Corticothérapie 2. Mécanisme d’action). Ces derniers dépendent du type de cellule, de leur stade de différenciation et de l’environnement. Le diabète cortico­induit s’explique par de nombreux mécanismes comme la néoglucogenèse hépatique, la protéolyse et la lypolyse augmentées 29, l’insulinorésistance périphérique, l’atteinte de la cellule du pancréas et les effets synergiques des corticoïdes avec les hormones de stress (glucagon et adrenaline).

Figure.13 Schéma des mécanismes physiopathologiques du diabète cortico-induit.L’activité enzymatique de la 11?-hydroxystéroïde déshydrogénase est classée en deux types: – le type 1 dans le foie et le tissu adipeux amplifie l’action locale des corticostéroïdes.
– le cortisol et le type 2 dans le tissu rénal, réduit l’effet de la conversion du cortisol en cortisone. 29
Les GC induisent une résistance importante à l’insuline qui peut atteindre 60 à 80% selon la dose et le type utilisé 3031 en inhibant le métabolisme glucidique des adipocytes et des muscles par l’inhibition des GLUT4 32 et aussi par le proliférateur de peroxysomes PPAR ? 3334.

D’autre part, les stéroïdes sont responsables du catabolisme des protéines qui entrainent une augmentation des AA sériques et qui vont interfèrer avec la signalisation de l’insuline dans la cellule musculaire.
Les GC antagonisent les effets métaboliques de l’insuline surtout dans l’état postprandial, augmentent l’activité mitochondriale ainsi que les effets des hormones de stress comme le glucagon et l’épinéphrine.
Les stéroïdes : – favorisent les adipokinines qui joue un rôle dans la tolérance au glucose.
– diminuent l’expression des adiponectines ce qui diminue la sensibilité à l’insuline.

– sont responsables de l’augmentation des triglycérides dans les adipocytes.
Ces effets ont pour conséquences : l’augmentation des taux plasmatiques d’AG qui vont s’accumuler dans les cellules musculaires et réduir l’absorption du glucose. 35
Chez les sujets sains, ce mécanisme est compensé par une augmentation de la sécrétion d’insuline à la limite normale 31. Or, dans les populations avec une sensibilité réduite à l’insuline et un faible taux de production avant l’utilisation des stéroïdes, cet effet compensateur est perdu, entraînant une hyperglycémie 36.

5. Facteurs de risque du diabète cortico-induit :
-Hospitalisation récente ; 4mois 24, antécédents familiaux de diabète, âge, IMC élevé, antécédents de traitement pré-thérapeutique aux corticoides 37, taux élevé de HbA1c 38, problèmes cardiaques 18, intolérance au glucose préexistante 39, dose totale reçue et durée du traitement aux GC 40.
6. Conséquences d’un diabète cortico-induit décompensé 
Le risque de comas acitocétosique/hyperosmolaire liés/dûs à la corticothérapie ainsi que le risque infectieux/microvasculaire en sont une conséquence. Un contrôle glycémique strict peut être envisagé dans un 1er temps car d’après l’étude de Van den Berghe, Wouters PJ 41 il aurait un effet protecteur plus ample que le contrôle de l’insulinothérapie simple. D’autres études plus récentes ont démontrés que l’on pouvait aussi garder cet effet bénéfique tout en ayant une cible plus permissive (entre 7,8-10 mmol/l), cela permettrait d’éviter la surmortalité liée aux épisodes d’hypoglycémie 42.

7. Traitement du diabète cortico-induit 
Il doit toujours être individualisé selon le degré d’intolérance préexistante au glucose, l’état clinique du patient, le degré d’hyperglycémie, le type, la dose et la fréquence d’administration du corticostéroïde et du mécanisme d’action, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des différents hypoglycémiants.

Les recommandations de traitement sont variables dûes au manque de données pour une prise en charge optimum de cette pathologie 43 cependant il est impératif d’évaluer si la posologie peut être diminuée ou stoppée. Le traitement par les antidiabétiques oraux: la metformine, les sulfonylurées et les thiazolidinediones ne sont pas suffisants (surtout les deux derniers) pour obtenir un contrôle glycémique sûr et les patients bénéficiant d’une corticothérapie souffrent souvent de C.I aux ADO 4445. La majorité des patients nécessiteront une insulinothérapie, l”étude de Clore et coll indique d’adapter le type d’insuline au profil pharmacodynamique du glucocorticoïde prescrit.

Dans le cas d’un traitement de prednisone avec un pic d’action en miroir à 4­8heures et une durée d’action de 12 à 16h: insuline de durée intermédiaire (Insulatard) injectée au réveil + prednisone.
Si le patient prend un petit déjeuner, insuline prémélangée (NovoMix, HumalogMix) juste avant le petit-déjeuner ou juste avant le repas de midi si les glycémies étaient élevées l’après­midi et la soirée à J-1.
Sous prednisone, les glycémies élevées de la journée se corrigent par elle-même durant la nuit et l’injection pendant la soirée d’insuline d’action intermédiaire est à éviter.

Dans le cas d’administration de dexamethasone: une insuline de durée lente (Levemir ou Lantus) 46car elle favorise l’adhérence thérapeutique et l’adaptation de la posologie d’insuline au sevrage du corticoïde. Récemment d’auteurs proposent d’utiliser une insuline lente le matin, couplée à une insuline prandiale de nouvelle génération. 474849
8. Traitement en ambulatoire
Il consiste en des mesures répétées des glycémies. Si le patient est connu pour diabète et traité avec de l’insuline avant l’admission, la dose doit être augmentée de 20%. Chez les patients hospitalisés recevant de fortes doses de steroides par voie IV avec un taux de glucose ; 400 mg / dL, on doit leur prescrire une pompe à perfusion d’insuline 5051.

9. Contrôle de la médication antidiabétique
La cible désirée est la même que pour les autres types de diabète: HbA1c <6,5% et doit être adapté de façon individuelle suivant les comorbidités du patient, de son espérance de vie et de son risque d’hypoglycémie 49.

10. Prise en charge non pharmacologique 
La réduction de la sédentarité et les mesures diététiques, toutes deux proposées en prévention primaire, n’ont pas été prouvées comme ayant un rôle majeur dans la prise en charge dans le diabète cortico-induit.

11. Interactions médicamenteuses entre l’insuline et le traitement contre le pemphigus 
La dose d’insuline doit être ajustée en fonction des glycémies capillaires tous les 2-3 jours, avec des augmentations et/ou des diminutions d’environ 20% pour prévenir l’hyperglycémie et/ou l’hypoglycémie 5253. Le pourcentage d’ajustement de l’insuline correspond à la moitié du pourcentage de changement de stéroïde 28 54. Les objectifs de contrôle sont : – glycémie préprandiale 70-130 mg/dL.

– glycémie postprandiale ;180 mg/dL.

– HbA1c ;6,5%.
Metformine Discomfort gastique. CI avec certains médicaments.

Insuline Hypoglycémie, prise de poids, cancer
Tableau 2 Les effets indésirables des antidiabétiques les plus usuels.

12. Evolution et prognostic 
(voir Le diabète cortico-induit, 9.Controle de la medication antidiabétique)
La mise en place de nouveaux protocoles permettrait d’améliorer l’efficacité et l’adhérence thérapeutique du diabète 554356. Les incrétines, agonistes du récepteur à GLP­1 sont de futures perspectives dans le traitement du traitement du diabète cortico-induit et améliore la tolérance au glucose sans induire d’hypoglycémie car ne participerait pas à la sécrétion d’insuline4457.

DEUXIÈME PARTIE.

ÉTUDE PRATIQUE
I) BUTS DE L’ÉTUDE.

Evaluer l’incidence de SID chez les patients atteints de pemphigus vulgaire traités par glucocorticoïdes.

Caractériser les patients atteints de SID en termes d’âge, d’indice de masse corporelle (IMC), de dose cumulative de cortisone, de durée du traitement et de marqueurs immunologiques Dsg1, Dsg 3 et GADA.
Évaluer le type de population qui présente un SID et un pemphigus.

Evaluer GADA comme un marqueur immunologique possible pour le risque de développer un diabète sucré chez les patients atteints de pemphigus.

Etudier la probabilité de survie des patients avec pemphigus en présence de diabète cortico-induit.

Étudier l’évolution de la maladie lorsqu’elle est associée à d’autres pathologies.

2) MATÉRIELS ET MÉTHODES
2.1 La population
Il s’agit d’une étude de cohorte rétrospective menée entre Octobre 2002 et Juillet 2016. Elle prend en considération 137 patients atteints de pemphigus ayant bénéficié de soins au département de dermatologie de l’Université de médecine et de pharmacie de Cluj-Napoca en Roumanie. Par manque de données, je me suis aussi basée sur les résultats d’une étude faite par le Dr A. Baican qui reprend le meme sujet 58.

2.2 Recueil de données
L’étude inclut les patients hospitalisés ou suivis en ambulatoire dont les données ont été recueillies électroniquement de 2002 à 2016. Les données épidémiologiques, cliniques et immunologiques proviennent des dossiers médicaux des patients et des archives du service de dermatologie de Cluj-Napoca. Celles épidémiologiques, cliniques et para-cliniques essentielles à mon etude ont notamment été :Données épidémiologiques: l’âge; l’âge au diagnostic de la maladie; le sexe.

Données cliniques: indice de masse corporelle (IMC), la localisation des lésions, les comorbidités associées ; la dose de corticoides cumulée ; la durée du traitement corticoique ; le nombre de rechutes ; la durée d’internement.

Données paracliniques: taux de glycémie à jeûn et lors d’hospitalisations ultérieures; taux d’anticorps anti-Dsg1 et anti-Dsg3; taux de GADA.

Les critères d’inclusion des patients dans cette étude sont:
Présence de lésions élémentaires: macules, papules, vésicules, bulles, érosions, croûtes et cicatrices sur peau ou muqueuse.

– IFD: dépots d’IgG et de C3 à la surface des kératinocytes.
ELISA: présence des Ac anti-Dsg 1, des Ac anti-Dsg 3.

– par kit de dosage immune-enzymatique : GADA.

– La valeur limite pour la SID: glycémie ?126 mg / dL, glycémie ? 200 mg / dL, HbA1c; 6,5% ou glycémie; 200 mg / dL 2 heures après une charge orale de 75 g d’après l’American Association of Diabetes.

2.3 Méthodes
Tests sérologiques:
-IFD: après une biopsie cutanée sur peau péri-lésionnelle saine ou érythémateuse puis congelée dans de l’azote liquide.

– ELISA: afin de détecter et doser Ac anti-Dsg1, Ac anti-Dsg3.18
– Kit de dosage immuno-enzymatique : dosage de GADA.

Paramètres surveillés:
Recueillis après un interrogatoire et examen clinique au département de Dermatologie de Cluj-Napoca : l’âge, l’état général, les comorbidités ainsi que la durée, dose cumulée et les effets secondaires de la corticothérapie ont été inclus dans les paramètres surveillés.

Le taux de glucose dans le sang a été déterminé à l’admission avant le début de la corticothérapie et ensuite lors des hospitalisations ultérieures.
Tous les patients ont reçu une corticothérapie après l’hospitalisation : la dose moyenne était comprise entre 0,5 -1 mg / kg/j pendant une période d’environ 1 mois, suivie d’une réduction progressive de la dose de médicament. La durée médiane du traitement était comprise entre 6 et 12 mois.

– La valeur seuil pour les niveaux positifs de GADA était ? 1,05 U / mL
– La valeur seuil pour les niveaux positifs d’anti-Dsg 3 et d’anti-Dsg 1 était ? 20 U / mL
Analyse statistique:
Dans cette étude, les différences, vues dans les différents tests statistiques, ont été considérées significatives que si p-value <0,05.

3) CRITERES D’INCLUSION
3.1 Données épidémiologiques
Selon le sous type de pemphigus.

Figure.14 Répartition des différentes formes de pemphigus dans la population étudiée au département de Dermatologie de Cluj-Napoca.Parmi les patients étudiés, 84% d’entre eux sont atteints d’un pemphigus vulgaris, 5% d’un pemphigus foliacé et les 8% restants d’un pemphigus séborrhéique, vegetant ou superficiel.

Selon l’âge.

Figure 15. Répartition de l’âge des patients dans la population étudiée.

Figure 16. Répartition des affections en fonction de l’âge.

Selon l’âge du patient au diagnostic.

Figure 17. Répartition des patients selon l’âge du début de la maladie.

Selon le sexe.

Figure 18. Prévalence des différents types de pemphigus selon le sexe.

Ce diagramme montre que dans l’étude menée, il y a majoritairement plus de femmes atteintes du pemphigus que d’hommes.

Selon le sexe en fonction de l’âge.

Figure 20. Répartition du sexe en fonction de l’âge pour le pemphigus vulgaris.

Pour cette étude, la moyenne d’âge est de 63 ans pour les femmes et 49 ans pour les hommes. Les femmes développeraient la maladie plus tardivement que les hommes. Les âges extrêmes recueillis pour cette étude étaient 15 ans pour les femmes et 83 ans pour les hommes.

3.2 Données cliniques :
Selon l’indice de masse corporelle (IMC).

Figure.20 Répartition du IMC chez les patients avec pemphigus vulgaris.

Selon l’extension cutanée des lésions.

Figure.21 Prévalence des lésions cutanées dans la population étudiée.

Selon les comorbidités associées.

Figure.22 Prévalence des comorbidités dans la population étudiée.

Selon le traitement.

Figure.23 Prévalence de la corticothérapie selon les affections.

Selon la dose de corticoides cumulée.

Figure.24 Incidence des doses cumulées en mg pendant l’hospitalisation.

Selon la dose de corticoides prises avant internement.

Figure.25 Incidence de la dose de stéroides en pré-hospitalisation.Selon le nombre de rechutes.

Figure.26 Fréquence des rechutes dans la population étudiée.

Selon l’internement dans les 4 mois qui ont précédés leur hospitalisation courante :

Figure.27 Répartition de l’internement dans les 4 mois qui ont précédés l’épicrise actuelle.

Selon la répartition du diabète chez le patient avec PV :

Figure.28 L’incidence des différents types de diabète dans la population étudiée.

Données paracliniques:
Selon le taux de glycémie à jeûn.

Figure.29 Le profil glycémique à jeûn dans la population étudiée
Selon le taux de glycémie lors des hospitalisations ultérieures.

Figure.30 La glycémie lors d’hospitalisations ultérieures.

Selon le taux d’anticorps anti-Dsg1 et anti-Dsg3 chez les patients souffrant de pemphigus vulgaris.

Tableau.3 Taux d’anticorps anti-Dsg1, d’anti-Dsg3 et de GADA dans la population étudiée.

Corrélation entre le taux d’auto-anticorps anti-desmogléine 1 et 3, le taux de GABA et la survenue de diabète cortico-induit.

Figure.31 Histogramme de la survenue du diabète cortico-induit en fonction de Dsg1, 3 et de GABA.

Corrélation entre l’âge, BMI, durée et dose cumulative de stéroides.

Figure.32 Histogramme d’après le test Wilcoxson (évaluant âge, BMI, durée et dose cumulative de stéroides).

Selon la probabilité de survie des patients avec pemphigus en présence de diabète induit par les corticoides.

Tableau.4 Causes de mort dûe au pemphigus associé au diabète cortico-induit.
4) DISCUSSIONS
Sur le sexe :
Chez les patients avec une hyperglycémie/diabète, Il n’y avait pas de différence significative entre les groupes de sexe, malgré quelques différences concernant l’âge et la dose de cortisone reçue comme le montre la Figure 3 bien que chez les hommes, ces valeurs soient généralement inférieures à celles des femmes.

Selon les facteurs de risque :
Nous avons dans cette étude supposé et considéré la dose cumulative, la période (très longue) de traitement, l’âge avancé, les antécédents familiaux et les comorbidités personnelles, l’IMC élevé, les rechutes et internement et la tolérance au glucose quelque peu changée avec l’âge inhérant des patients comme des facteurs de risque de la survenue du diabète cortico-induit. D’après l’étude d’Alavi et coll, qui a vu près de 40% de ses patients avec pemphigus et traités par corticoides faire une hyperglicémie, aucun des facteurs de risque supposés et pris dans notre étude n’ont été révélés comme ayant un lien de dépendance avec l’hyperglycémie.

Sur la prévalence du diabète dans la population étudiée :
Trente soit 20% des patients présentant une hyperglycémie débutante au début de l’étude ont developpés par la suite un diabète cortico-induit. 7% sont atteints de diabète de type 2 et 4 patients soit 2% ont été identifiés comme ayant le diabète de type 1.

Sur l’hyperglycémie post hospitalisation :
Dans notre étude, on a vu que l’hyperglycémie récemment augmentée lors de la thérapie en ambulatoire, a continué d’etre présente même en ayant diminuée les doses et/ou après arrêt du traitement par les glucocorticoïdes. Les patients ont reçu des hypoglycémiants oraux ou de l’insuline pour remédier à l’augmentation de leur glycémie mais peu on reçu un contrôle glycémique, pourtant indispensable à la prise en charge d’une thérapie cortisonique. On peut essayer d’expliquer la présence d’un fort de glucose chez ces patients par l’immunosuppression que provoque le pemphigus (car intrinsèque à son mécanisme) ou par un traitement adjuvant avec immunosuppresseurs comme un tiers des patients de cette étude en font l’objet.

Sur la dose de corticostéroides :
La survenue du diabète était comprise entre 10 jours et 9 ans, avec une valeur médiane de 6 mois et une valeur moyenne de 2 ans.

Nous n’avons trouvé aucune corrélation entre la posologie des stéroïdes et l’apparition du diabète.

Sur le GADA :
Il n’y avait pas de différence entre les patients atteints GADA-positif et ceux GADA-négatif concernant les doses d’insuline ou le contrôle des valeurs glycémiques. Une explication possible pourrait être l’âge avancé (la valeur moyenne: 54) des patients atteints de pemphigus et GADA-positif.
Selon les marqueurs immunologiques :
La comparaison des marqueurs immunologiques sur les critères de positivité et de quantité comme on peut le voir sur la figure Figure 31 entre les patients atteints de pemphigus sans diabète cortico-induit et ceux avec, n’ont montré aucun lien statistique.
Le GADA dont la valeur seuil pour les niveaux positifs est ? 1,05 U / mL, l’a été
chez 20,75% des patients atteints de pemphigus vulgaire et chez 25,75% des patients atteints de pemphigus vulgaire et de hyperglycémie/diabète. Cependant cette différence n’a pas montré de signification statistique significative pour affirmer que le GADA (dans cette étude) est un marqueur favorable au développement de diabète cortico-induit chez le patient avec pemphigus.

Les auto-anticorps anti-Dsg 3, dont la valeur seuil pour les niveaux positifs d’anti-Dsg 3 et d’anti-Dsg 1 a été établi comme ? 20 U / mL, se sont révélées positifs chez la majorité des patients de notre étude. Les auto-anticorps anti-Dsg 1 ont été positifs (soient supérieurs à 20U/mL) à près de 75%, ceci montre aussi un pronostic plus sévère quant à la survie des patients. 18
Par ailleurs, une étude réalisée au département de Dermatologie de l’Université de Taipei, Taiwan a montré que les RSM de pneumonie, septicémie ainsi que celui concernant les maladies cardiovasculaires étaient tous significativement plus élevés 59. Plusieurs articles ont d’ailleurs relatés les effets secondaires qu’une corticothérapie longue associée à un adjuvant tel qu’un immunosuppressseur par exemple, peut donner. D’après (Savin, 1979, Ljubojevic et al. 2002) 60, les maladies infectieuses, le diabète, les pathologies intéressants l’appareil cardiovasculaire étaient les complications les plus usuelles et celles entrainant un pronostic de survie plus sombre chez les patients atteints de pemphigus.
5) CONCLUSIONS
Notre étude visait à trouver d’autres paramètres qui pourraient se rapporter à l’apparition de diabète cortico-induit c-a-d Dsg1, 3 et GADA car en tant que maladie auto-immune, le pemphigus peut être associé à d’autres tares auto-immunes et à des auto-Ac non spécifiques de la peau comme le GADA, généralement présent dans le diabète de type 1.

On a décrit l’incidence de l’hyperglycémie d’apparition récente chez des sujets atteints de pemphigus et traités par des corticostéroïdes ainsi que fait une comparaison entre deux groupes : ceux atteint d’un pemphigus seul et l’autre avec pemphigus et hyperglicémie/diabète pour voir leurs taux respectifs de desmogléines 1 et 3 et de GADA. Malheureusement, le nombre insuffisant de malades dûes à la faible prévalence de cette dermatose et l’hétérogénéité de nos groupes de patients ne nous a pas permis d’en déduire des différences statitiques.

Après l’étude de nombreux paramètres : épidémiologiques, cliniques, paracliniques, nous n’avons pu en déduire quelconque association statistique probante. Une hypothèse qui devrait être explorée dans les études suivantes, serait de déterminer la capacité de sécréter de l’insuline chez les patients souffrant de pemphigus et hyperglicémiques. En effet, le traitement chronique avec des glucocorticoïdes peut induire une résistance à l’insuline périphérique, entraînant une augmentation de la production de glucose endogène. C’est pourquoi un dépistage du GADA (positif) pourrait être mis en place chez les patients ; 45 ans au moment du diagnostic de diabète car il est indispensable que la réserve d’insuline soit déterminée avant le commencement du traitement stéroidiens et après l’apparition du diabète cortico-induit. Ceci aiderait grandement au suivi et à l’indication d’une insulinothérapie pour ceux à risque.

Le risque de développer une DM chez les patients atteints de pemphigus reste un problème sérieux et est étroitement associé au risque d’infection et de maladie cardiovasculaire, deux causes majeures de mortalité chez les patients atteints de pemphigus. D’autres études, sur un échantillon de patients plus amples, et, qui porteraient sur la prévalence de l’anti-GADA dans une population saine et dans une avec des patients atteints de diabète de type 1 seraient nécessaires et judicieuses à l’amélioration de la prise en charge des patients devant prendre des corticostéroides à forte dose.

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